本刊负责人：张绪超；审校：史艳侠；翻译：钟晨菡
摘 要
目的：来曲唑（弗隆）与阿那曲唑的临床疗效评估试验(FACE)对比分析来曲唑与阿那曲唑在绝经后激素受体(HR)阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌(eBC)患者辅助治疗中的有效性和安全性。
方法：将绝经后激素受体(HR)阳性、淋巴结阳性的早期乳腺癌(eBC)患者随机分组，每天接受来曲唑（弗隆2.5mg）或阿那曲唑（1mg）的辅助治疗5年或直至疾病复发后停药。患者根据淋巴结数目和人表皮生长因子受体2的状态进行分组。本研究的主要终点是5年无疾病生存率(DFS)，关键的次要终点是总体生存率和安全性。
结果：共4136名患者被随机分组接受来曲唑(n = 2,061)或阿那曲唑(n= 2,075)治疗。在709名患者出现DFS时候（来曲唑341 [16.5%]; 阿那曲唑, 368 [17.7%]）进行最终分析。来曲唑组与阿那曲唑组的5年预测DFS率分别为84.9%和82.9%（风险比, 0.93; 95%CI, 0.80-1.07; P= 0.3150）。探索性分析显示，在所有评估的亚组中来曲唑组与阿那曲唑组的DFS都相似。来曲唑组与阿那曲唑组的5年预测总体生存率分别为89.9%和89.2%(风险比, 0.98; 95% CI, 0.82－1.17; P = 0.7916)。来曲唑组与阿那曲唑组最常见的3-4级毒副反应(> 5%的患者)主要为关节痛(3.9% v3.3%, 分别占所有副反应事件的48.2% v47.9%), 高血压 (1.2% v1.0%), 潮热(0.8% v0.4%), 肌肉痛(0.8% v 0.7%), 呼吸困难(0.8% v0.5%)及抑郁(0.8% v 0.6%)。
结论：在绝经后HR阳性、淋巴结阳性的eBC患者中，来曲唑比阿那曲唑在安全性和疗效上并未显示明显的优越性。
背景介绍
乳腺癌(BC)是全球女性最常见的恶性肿瘤1，2012年约有167万新发病例2。近80%的BC为激素受体(HR)阳性（雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性）3。芳香化酶抑制剂(AIs)，如阿那曲唑，来曲唑和依西美坦是绝经后女性雌激素受体阳性的早期乳腺癌(eBC)患者的标准辅助治疗4,5。
来曲唑与阿那曲唑的疗效都优于Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬6,7。在国际乳腺组织（BIG）的临床试验1-98（中位随访时间，8.7年），无论是截尾加权概率还是意向治疗分析中，来曲唑单药的疗效都明显优于他莫西芬的疗效(无病生存时间[DFS]风险比, 0.82; 95% CI, 0.74-0.92; 意向治疗DFS 风险比，0.86; 95% CI, 0.7- 0.96)6。临床试验结果提示，在绝经后HR阳性的BC患者中阿那曲唑、他莫西芬单药或联用(ATAC)的辅助内分泌治疗中，与他莫西芬相比，阿那曲唑可以明显延长DFS(风险比，0.91; 95% CI, 0.83-0.99; P = 0.04)和复发时间(风险比，0.84; 95% CI, 0.75- 0.93; P = 0.001)7，而且其远处转移率明显下降(风险比，0.87; 95%CI, 0.77- 0.99; P = 0.03)。在进展期BC中的药代动力学研究提示，与阿那曲唑相比，来曲唑能够有效抑制血浆中雌激素，但是这种效应是否能转化为更好的临床疗效是尚未回答的临床问题8。迄今为止，尚无比较两种治疗在辅助治疗中作用的头对头临床试验。
已经发表的数据显示，两种药物在各个亚组之间的相对获益各有不同9,10，特别值得一提的是，在临床试验BIG 1-98中，淋巴结阳性患者来曲唑对Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬的获益较淋巴结阴性患者大9。因此，进行如下研究是十分有必要：首先，对两种非甾体类芳香化酶抑制的相对疗效进行头对头的研究；其次，在淋巴结阳性的高风险患者中对两药的疗效进行评估。本研究系多中心、随机、开放的III期临床试验——来曲唑与阿那曲唑的临床效果评估(FACE)试验(NCT00248170)，旨在在绝经后HR阳性及淋巴结阳性eBC患者对比来曲唑或阿那曲唑的辅助治疗中的有效性和安全性。
患者与方法
患者特点
入组患者为绝经后HR阳性及淋巴结阳性eBC 患者(IIA-IIIC期浸润性乳腺癌)，且在乳腺手术后12周内或已完成辅助化疗。部分接受新辅助化疗或曲妥珠单抗的辅助治疗的患者也可入组。所有患者的WHO体力状态评分为0或1。转移性或炎性(即侵犯皮肤淋巴管) BC，对侧BC或异时性双侧BC的患者都被排除在外。那些已接受新辅助内分泌治疗或手术后辅助抗雌激素治疗超过1月、放疗和或化疗以及Child-Pugh肝功能评分为C级肝硬化的患者同样不适合入组本研究。
研究设计
在这个IIIb期、开放的多中心临床试验中，共包括271个国际中心，患者按1:1随机接受来曲唑(2.5 mg/天)或阿那曲唑(1 mg/天)的治疗直至疾病复发或用药时间最长达5年。事先并未设定每人平均随访时间。在发生事件例数达到预设总例数(959例)的三分之一(320例)和三分之二(639例)的时候，对其DFS进行了分析。疾病的复发可就当地的临床实践情况通过进行x-射线、计算机断层扫描、超声或核磁共振成像评估。患者根据淋巴结数目(1-3 或≥4)和当地的免疫组织化学或原位荧光杂交检测的人表皮生长因子受体2（HER-2）的状态进行分组。
研究终点及其分析集
主要研究终点为DFS，其定义为从随机入组之日至浸润性BC复发（局部、区域或远处）、在对侧乳腺出现新的浸润性乳腺癌或者因各种原因死亡止。次要终点为总体生存(OS; 从随机分组到因任何原因死亡止)，至远处转移的时间（TDM），远处无病生存（DDFS）和安全性。TDM的定义是指从随机入组到出现任何部位复发或转移征象（局部乳房手术后的疤痕、保留乳房的同侧复发或对侧乳腺癌除外）的时间。DDFS是指从随机入组到出现远处复发或因因任何原因死亡的时间。
意向治疗的人群是由所有随机入组的患者组成。安全集包括所有接受过研究治疗并在基线评估基础之后有至少1次安全性评估的ITT患者。疗效评估主要基于ITT组和安全组的安全性评估。
数据分析
用双侧的对数秩检验分析不同DFS分层、不同淋巴结阳性个数(1-3 或4 或更多)和HER2（阳性或阴性）对治疗的影响。样本容量的计算以阿那曲唑组预期76.5%的5年DFS及来曲唑组预期80.0%的5年DFS为基础，相对应的风险比为0.83 更倾向于来曲唑。这些计算也包括中间两个研究点的分析，并通过O’Brien Fleming 设计的显著性水平进行调整。本研究失访率为5%，共入组4000名患者，每组各2000名患者，959例患者将赋予研究80%的效力(双侧显著性水平为0.05)使得两组治疗组的DFS差异为3.5%。在现有数据及患者再次同意延长随访时间的基础上，若要达到959例患者，可能本研究会持续到2022年。因此，在经过与指导委员会的讨论并告知独立数据监督委员会后, 该研究提前终止(2014年9月8日)。最终对709例DFS病例进行了分析。通过双侧分层对数秩检验获得P值。运用Cox分层模型，对淋巴结数量和HER2状态分析得出风险比和相关的95％CI。运用Cox比例风险回归模型，对淋巴结数量和HER2状态进行分析得出敏感性。运用Cox未分层模型分析各亚组的风险比和相关的95％CI。
伦理和研究赞助者的作用
每个中心的独立伦理委员会或机构审查委员会都对研究步骤和知情同意书进行了审查，研究的参与者向机构审查委员/独立伦理委员会提交了知情同意书。在随机分组前未签署知情同意书的患者从意向治疗人群移出且被当作是偏离研究步骤。该研究的伦理原则与赫尔辛基宣言和临床实践指南相一致。
该研究由诺华制药公司赞助，在研究指导委员会的指导下由一个独立的数据监测委员会监督。数据分析由独立的统计机构（Michelangelo）承担，对研究的赞助者设盲直至知道分析完成。研究者们在临床研究合同规定的基础上进行一系列试验相关活动并保留有自主权。
结 果
基线特征
从2005年12月至2008年3月共入组4172名患者。在患者签署知情同意书前两名患者被错误的随机分组，34名患者进行了基线评估。这36名患者被排除自ITT和安全集人群后，共有4136名患者或接受了来曲唑(n = 2,061)或阿那曲唑(n = 2,075; 数据见附件)的治疗。已对两组患者的基线特点是均衡的。两组的中位年龄都为62岁，大部分（约86%）患者是白种人。来曲唑组和阿那曲唑组患者前期接受的主要抗肿瘤治疗有化疗(62.7% v61.1%)和放疗(31.6% v29.9%)。
患者的分配
在这4136名患者中，来曲唑组和阿那曲唑组分别有12名和13名患者并未接受治疗。对两药进行安全性分析时，其对象为确实接受来曲唑(n =2,049)或阿那曲唑治疗的患者(n =2,062; 附件表A1, 仅供在线阅读)进行评估。2015年2月，对本次研究最终的分析得出，两组的中位治疗暴露时间都约为60个月。两组患者的中位随访时间均为65个月。来曲唑组和阿那曲唑组分别有36.1%和38.1%的患者中途停止治疗，两组的主要原因都是因副反应事件的出现(AEs;15.1% v 14.3%)和疾病进展(9.5% v10.4%)。来曲唑组和阿那曲唑组分别有1.4%和1.7%的患者失访。
疗效
DFS.两组的DFS 并无统计学意义(风险比, 0.93; 95%CI, 0.80-1.07; 分层对数秩检验，P = 0.3150;图 1)。在出现709个DFS事件时，对研究进行了最终分析，来曲唑组和阿那曲唑组的5年DFS率大约为84.9% (95%CI, 83.2%- 86.4%)和82.9% (95%CI, 81.2%-84.5%)，均未达到预估中位DFS率。在所有的探索性分析的亚组中，包括体重指数、前期辅助化疗、肿瘤分期、HER2状态和地理分布中，也显示两组5年DFS率相似。
OS.两组的OS无统计学意义，其风险比为0.98(95%CI, 0.82-to 1.17; P= 0.7916)。最终分析时，来曲唑组和阿那曲唑组的死亡病例数分别为235例(11.4%)和242例(11.7%)，两组的中位OS也未达到中位预估OS。来曲唑组和阿那曲唑组的预测5年生存率分别为89.9% (95% CI, 88.5%-91.1%) 和89.2% (95% CI, 87.8%- 90.5%)。
TDM和DDFS.两组出现远处转移率都为10.8%，两组的远处转移时间(TDM)也相似(风险比, 0.99;95% CI, 0.82- 1.19; P = 0.9391)，并且两组的中位TDM也均未达到(附件图 A1, 仅供在线阅读)。相似地，两组患者无远处转移生存分别为15.7% 和16.2%，差异不大(风险比, 0.96; 95% CI, 0.82-1.12; P = 0.6204)，两组的中位DDFS也未到达预估DDFS(附件图 A2, 仅供在线阅读)。两组的远处转移率都为11%，其转移部位也相似。在接受来曲唑和阿那曲唑治疗的患者中，分别有4.1%和4.8%的患者出现了继发肿瘤。
安全性分析.两个治疗组在安全谱方面也很相近。经报道，最常见的AEs(＞10%)为关节痛(48.2% v47.9%)、潮热(32.5% v32.3%)、疲劳(16.8% v16.6%)、骨质疏松(10.9% v10.9%)、肌肉痛(11.4% v10.3%)及背痛 (10.3% v9.4%)。在来曲唑组和阿那曲唑组，报道中最常见的3级或4级AEs分别为关节痛(3.9% v 3.3%)、高血压(1.2% v 1.0%)、潮热(0.8% v 0.4%)、肌肉痛(0.8% v 0.7%)、呼吸困难(0.8% v 0.5%)及抑郁(0.8% v 0.6%; )。
在来曲唑组和阿那曲唑组中出现3或4级AEs(考虑与治疗相关)的比例分别为9.5%和8.1%。部分AEs考虑与治疗相关，两组因此而停药的概率分别为14.0%和12.9%。部分较严重的考虑治疗相关的AEs在两组的发生率分别为2.6%和2.3%，两组中因AE而需要剂量干预/减量的患者分别占8.2%和7.7%。在治疗中，发生在来曲唑组和阿那曲唑组的死亡病例分别为42例(2.0%)和46例(2.2%; 表 2)，其主要死因分别为疾病进展(147[7.2%] v 142 [6.9%])、心力衰竭(6 [0.3%]v 2 [ 0.1%])、肺栓塞(2 [0.1%]v 4 [0.2%])和慢性阻塞性肺疾病(1 [0.05%]v 4 [0.2%])。
讨 论
阿那曲唑和来曲唑都是已经在临床上应用超过十年的绝经后eBC患者一线辅助内分泌治疗药物，到目前还没有随即临床研究比较他们的相对疗效。多个间接证据表明来曲唑可能优于阿那曲唑。例如，临床试验BIG 1-98结果提示，在删除序贯用药的患者后，与他莫西芬相比，来曲唑组显示出明显延长OS的获益(风险比, 0.82; P＜ 0.05) 11。而在ATAC临床试验中，即使随访10年，阿那曲唑与他莫西芬相比并未见明显的生存获益 (风险比, 0.97; P = 0.7)12。同样地，与阿那曲唑相比，多个小型研究结果表明来曲唑是一种更强的芳香化酶抑制剂，其抑制血清中雌酮和雌酮硫酸盐水平的能力更强13,14。
与上述研究背景相悖的是，入组超过4000名淋巴结阳性患者的临床试验FACE未能证明来曲唑在绝经后女性辅助内分泌治疗中的效果优于阿那曲唑。上述结果与NCIC临床试验组的III期临床试验MA.27所得出的结果相似——其研究结果同样显示5年辅助依西美坦内分泌治疗的效果并没有明显优于阿那曲唑；依西美坦和阿那曲唑的估计4年DFS率分别为91.0%和91.2%15。上述发现也与美国肿瘤外科学会(ACOSOG)的临床试验Z1031——II期随机对照的新辅助临床试验所得出的结果一致，即来曲唑、阿那曲唑和依西美坦的临床效果并无明显差异16。另外，FACE研究的结果也与一个较早的临床试验在713名进展期BC患者中将来曲唑和阿那曲唑作为二线治疗比较的结果相符，虽然在总体有效率上，来曲唑明显高于阿那曲唑(19.1% v12.3%; P = 0.013)，但在疾病进展或OS当中两者未见明显差异17。
FACE临床试验还发现了一个重要的现象，即肥胖与临床结局无关。一直以来，人们对于下述观点存有争议：由于肥胖女性外周脂肪组织含有大量的芳香化酶，在这类人群中芳香化酶抑制剂可能因降低雌二醇的能力较弱而降低疗效18,19。在ATAC临床试验中，阿那曲唑在绝经后的肥胖女性中疗效较差，可能是因为阿那曲唑不能完全抑制雌激素20,21。而在临床试验BIG 1-98中，研究者发现来曲唑对他莫西芬的优势与患者的体重指数并无太大关系22，可能是因为其对雌激素的抑制能力更全面。然而，在临床试验FACE中，在肥胖或疾病所致肥胖患者中，来曲唑并不优于阿那曲唑，尽管在肥胖患者中来曲唑有较阿那曲唑的效果稍好的趋势，但是因为Cis太宽而无统计学意义CIs (风险比, 0.86; 95%CI, 0.54- 1.37; 图 2)。因此，我们的结论并不支持肥胖患者在来曲唑中较阿那曲唑的效果更佳这一假说。
在设计临床试验FACE时，计划治疗五年后或疾病进展后停药，但是没有设定确定随访时间。2014年，FACE临床试验因低于预期的事件发生率、基金不足以及重新开始对全球患者的进一步随访和签署知情同意书等难题而被组织者终止。然而，经过5年随访，除了BIG 1-98中OS的获益在5年后才出现以外，临床试验ATAC和BIG 1-98都显示5年的随访结果可以正确的预测远期的预后。经过5年的随访，FACE临床试验中两组实验结果在5年之后依然非常接近，强烈提示即使再延长随访时间，出现任何一组明显优于另一组的可能性极低。
一个可能需要注意的问题是，在对4个及以上淋巴结阳性的高风险患者进行亚组分析时，来曲唑显示出优于阿那曲唑趋势，但无统计学意义(风险比，DFS, 0.86; 95% CI, 0.69- 1.06; 图2)。在临床试验BIG 1-98中，也曾报道过相类似的趋势，即来曲唑较他莫西芬在最高风险患者中相对获益最大9。FACE临床试验中，来曲唑组和阿那曲唑组的安全性相近，两组的副反应事件相关停药率分别为15.1%和14.3%。而在NCIC临床试验组的III期临床试验MA.27中，依西美坦组的副反应事件相关停药率(33.8%)稍高于阿那曲唑组(29.4%)15。而在另一个较小样本量的转移性BC患者中对比来曲唑和阿那曲唑的临床试验结果提示，两组患者的AEs、严重AEs的发生率和停药率以及安全性分析结果都未见明显差异17。
目前延长辅助内分泌治疗至五年以上（即延长的辅助治疗）的做法越来越引起关注。在在包含1918名女性的MA.17R临床试验中，延长来曲唑治疗至10年显著延长了DFS。来曲唑组和对照组的5年DFS率分别为95% (95%CI, 93%- 96%)和91% (95%CI, 89%- 93%)(风险比0.66; 95%CI, 0.48- 0.91; P = 0.01)23。可能是由于实际事件的发生数低于预期(709 v 959预期DFS事件)导致FACE临床试验的提前终止，以及某些病人接受延长辅助内分泌治疗可能对本研究造成一定的影响(这部分并未在研究步骤中提及)。可是，尚无支持或反对以上结论的数据。
总之，在首要终点DFS和次要终点OS上，来曲唑组较阿那曲唑组都没有显示出统计学上意义的明显优势。两组患者中未发现非预期的短期或长期的治疗相关毒性和新的安全性问题。本研究因实际DFS事件低于预期DFS事件数被提前终止。本文所展示的数据是基于709例事件的最终分析所得结果。对原发BC组织、血液和胚系单个核苷酸多样性标志物的分析仍在进行之中。
